Pletal 79

+

Texten r baserad p produktresum: Januari 2016 Indikationer Pletal r avsett fr att frbttra maximala och smrtfria gngstrckor fr patienter med claudicatio intermittens, vilka inte har ngon vilosmrta och saknar tecken p perifer vvnadsnekros (perifer arteriell sjukdom, Fontaine stadio II). R Pletal avsett fr andra linjens anvndning fino patienter fr vilka en frndrad livsstil (inklusive rkstopp och sotto motionsprogram vervakning) och andra lmpliga tgrder inte tillrckligt har Kunnat frbttra deras symtom intermittens p claudicatio. Kontraindikationer verknslighet mot den Aktiva substansen Eller mot Ngot hjlpmne som anges i avsnitt Innehll. Kraftigt nedsatt njurfunktion: kreatininclearance p 25 ml / min Mttligt Eller kraftigt nedsatt leverfunktion patienter med en konstaterad bengenhet fr bldning (t. ex. aktivt magsr, intrffad nyligen nel raggio di sesso mnader hjrnbldning, proliferativ diabetesretinopati, dligt Controllato hypertoni) patienter med tidigare ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer Eller multifokala ektopier i ventrikeln, oavsett adekvat behandling, och patienter med frlngt QTc-Intervallo patienter med SVR takyarytmi i anamnesen patienter som Samtidigt behandlas med tv Eller Flera ytterligare trombocytaggregationshmmare Eller antikoagulanter (t. ex. acetylsalicylsyra, clopidogrel, eparina, warfarin, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban Eller apixaban) patienter med instabil angina pectoris, myokardinfarkt raggio de senaste sesso mnaderna eller ett koronart ingrepp sotto de senaste mnaderna sesso. Dosering Rekommenderad dosering av Cilostazolo R 100 mg tv gnger dagligen. Cilostazol ska TAS 30 minuter fre frukost och kvllsml. Nr cilostazolo tas i Samband med tappeto har detta Visat in ordine a ka de maximala plasmakoncentrationerna (C max) av cilostazolo, vilket kan vara associerat med en kad frekvens av biverkningar. Cilostazol ska STTAS in av lkare med erfarenhet av att BEHANDLA claudicatio intermittens (se ven avsnitt Varningar och frsiktighet). Lkaren br bedma Patienten igen efter tre mnaders behandling med sikte p att Stta ut cilostazolo om en otillrcklig effekt observeras eller om symtomen inte har frbttrats. Patienter som behandlas med cilostazolo br fortstta med sina livsstilsfrndringar (och movimento rkstopp) och farmakologiska tgrder (t. ex. lipidsnkande och trombocytaggregationshmmande behandling) fr att Minska risken fr kardiovaskulra hndelser. Cilostazol r inget substitut fr sdana behandlingar. En snkning av Dosen sino 50 mg tv gnger dagligen Rekommenderas fr patienter som fr lkemedel som r Starka hmmare av CYP3A4, t. ex. vissa makrolider, azolantimykotika och proteashmmare, Eller lkemedel som r Starka hmmare av CYP2C19, t. ex. Omeprazolo (se avsnitt Varningar och frsiktighet och Interaktioner). finns Det Inga srskilda doseringskrav fr ldre. Skerhet och Effekt faststllts fr fienile har inte. Det behvs ingen dosjustering fr patienter med ett kreatininclearance p 25 ml / min. Cilostazol r kontraindicerat fino patienter med ett kreatininclearance p 25 ml / min. Det behvs ingen dosjustering fr patienter med lindrig leversjukdom. finns Det Inga uppgifter fr patienter med mttligt Eller kraftigt nedsatt leverfunktion. Eftersom cilostazolo i hg grad metaboliseras av leverenzymer r kontraindicerat det fino patienter med mttligt Eller kraftigt nedsatt leverfunktion. Varningar och frsiktighet Lmpligheten med behandling med cilostazolo br vervgas NOGA Tillsammans med andra behandlingsalternativ som t. ex. revaskularisering. Basato p Dess verkningsmekanism kan cilostazolo inducera takykardi, palpitazioni, takyarytmi och / eller hypotoni. Den Kade hjrtfrekvensen som frknippas med cilostazolo r cirka fem fino SJU scorie per minut hos riskpatienter kan detta fljaktligen inducera angina pectoris. Patienter som kan LPA en kad rischio fr allvarliga hjrthndelser som en fljd av kad hjrtfrekvens, t. ex. patienter med stabil koronar sjukdom, br vervakas NOGA sotto behandling cilostazolo med, Medan anvndningen av cilostazolo r kontraindicerad fino patienter med instabil angina pectoris, Eller myokardinfarkt / koronart ingrepp raggio de senaste mnaderna sesso, Eller svra takyarytmier i anamnesen (se avsnitt Kontraindikationer). Frsiktighet ska iakttas vid frskrivning av cilostazolo fino patienter med ektopier i frmak Eller kammare och patienter med frmaksflimmer Eller frmaksfladder. Patienter br uppmanas att rapportera alla episoder med bldning Eller bengenhet att LTT f blmrken sotto behandlingen. Cado av nthinnebldning ska administreringen av cilostazolo stoppas. Se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner fr ytterligare informazioni om bldningsrisker. P cilostazols grund av trombocytaggregationshmmande effekt r det mjligt att en kad bldningsrisk uppstr i Kombination med kirurgi (inklusive mindre invasiva tgrder som tandutdragning). Om en paziente ska genomg ett planerat ingrepp och den trombocytaggregationshmmande Effekten inte r ndvndig, STTAS Cilostazol ska ut 5 dagar fre ingreppet. Det har kommit sllsynta Eller mycket sllsynta rapporter om hematologiska avvikelser inklusive trombocytopeni, leucopenia, agranulocytos, pancytopeni och aplastisk Anemi (se avsnitt Biverkningar). De flesta patienter terhmtade sig efter det att ut cilostazolo hade satts. Vissa cadere av pancytopeni och aplastisk Anemi Hade attraccare en ddlig utgng. Frutom att rapportera bldningsepisoder och bengenhet att LTT f blmrken ska patienter uppmanas att genast rapportera alla tecken som kan Tyda p en tidig Utveckling av bloddyskrasi, t. ex. feber och halsont. En fullstndig blodkroppsrkning ska gras vid misstanke om infektion eller om det finlandesi ngra andra Kliniska tecken p bloddyskrasi. Cilostazol ska genast STTAS ut vid klinisk Eller laboratoriemssig Evidens fr hematologiska avvikelser. Nr det som gller patienter Fick Starka hmmare av CYP3A4 Eller CYP2C19 visade det sig att plasmaniverna av cilostazolo Kade. I sdana cado Rekommenderas en cilostazoldos p 50 mg tv gnger dagligen (se avsnitt Interaktioner fr ytterligare informazioni). Frsiktighet MSTE iakttas nr cilostazolo administreras Samtidigt med andra Medel som har potenziale att snka blodtrycket p Grund av risken fr en additiv blodtryckssnkande effekt med en reflextakykardi. Se ven avsnitt Biverkningar. Frsiktighet ska iakttas nr cilostazolo administreras Samtidigt med andra Medel som hmmar trombocytaggregation. Se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner. Interaktioner Hmmare av trombocytaggregation Cilostazol r en PDE III-hmmare med trombocytaggregationshmmande Aktivitet. I it klinisk Studi p friska frskspersoner ledde inte en dos P 150 mg cilostazolo tv gnger dagligen fino ngon frlngd bldningstid. Kortvarig (4 dagar) samtidig administrering av ASA och cilostazolo tydde p en kning p 2325 av hmningen av ADP-inducerad trombocytaggregation ex vivo jmfrt med enbart ASA. Det fanns Inga uppenbara tendenser fino en hgre frekvens av bldningsbiverkningar hos patienter som tog cilostazolo och ASA jmfrt med patienter som tog placebo och likvrdiga dosatore av ASA. Clopidogrel och andra trombocytaggregationshmmare Samtidig administrering av cilostazolo och clopidogrel Hade Ingen Effekt p trombocyttal, protrombintid (PT) Eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Alla Friska frskspersoner i Studien Hade en frlngd bldningstid p enbart clopidogrel och en samtidig administrering med cilostazolo ledde Inter fino ngon signifikant più Effekt p bldningstiden. Frsiktighet Rekommenderas vid samtidig administrering av cilostazolo och ett lkemedel som hmmar trombocytaggregation. Man BR beakta regelbunden vervakning av bldningstiden. Behandling med cilostazolo r kontraindicerad fino patienter som fr tv Eller Flera ytterligare trombocytaggregationshmmare / antikoagulanter (se avsnitt Kontraindikationer). En hgre frekvens av bldning observerades vid samtidig anvndning av clopidogrel, ASA och cilostazolo i CASTELLO-prvningen. Orala antikoagulanter som warfarin I it klinisk Studi Med engngsdoser SGS Ingen hmning av metabolismen av warfarin Eller ngon Effekt p koagulationsparametrarna (PT, aPTT, bldningstid). Frsiktighet Rekommenderas emellertid nr det som gller patienter fr BDE cilostazolo och en antikoagulant, och det KRVS frekvent vervakning fr att Minska risken fr bldning. Behandling med cilostazolo r kontraindicerad fino patienter som fr tv Eller Flera ytterligare trombocytaggregationshmmare / antikoagulanter (se avsnitt Kontraindikationer). Cytokrom P-450 (CYP) - enzymhmmare Cilostazol metaboliseras i hg grad av CYP-enzymer, srskilt CYP3A4 och CYP2C19 och i mindre utstrckning CYP1A2. Deidro-metaboliten, vilken har 47 gnger s stor effekt som cilostazolo nr det gller att hmma trombocytaggregation, verkar bildas primrt attraverso il CYP3A4. 4-trans-idrossi-metaboliten, med en Effekt som r en femtedel av den fr cilostazolo, verkar bildas primrt via CYP2C19. Drfr kar lkemedel som hmmar CYP3A4 (t. ex. vissa makrolider, azolantimykotika, proteashmmare) Eller CYP2C19 (som protonpumpshmmare, PPI: ER) den totala farmakologiska Effekten och skulle kunna ha potentialen att frstrka de onskade effekterna av cilostazolo. P. patienter som Samtidigt catrame Starka hmmare av CYP3A4 Eller CYP2C19 r fljaktligen den rekommenderade Dosen 50 mg tv gnger dagligen (se avsnitt Dosering). Administrering av cilostazolo med eritromicina (it hmmare av CYP3A4) ledde fino en kning av AUC fr cilostazolo med 72, tfljt av en kning med 6 av AUC fr deidro-metaboliten och en kning med 119 av AUC FR 4-trans-idrossi-metaboliten. Basato p AUC kar den totala farmakologiska aktiviteten fr cilostazolo med 34 nr det administreras Tillsammans med eritromicina. Med utgngspunkt FRN dessa dati r den rekommenderade Dosen av cilostazolo 50 mg tv gnger dagligen om Patienten Samtidigt fr eritromicina Eller likartade Medel (t. ex. klaritromycin). Samtidig administrering av ketokonazol (it hmmare av CYP3A4) och cilostazolo ledde fino en kning p 117 av AUC fr cilostazolo, tfljt av en snkning p 15 av AUC fr deidro-metaboliten och en kning p 87 av AUC FR 4-trans-idrossi-metaboliten . Basato p AUC kar den totala farmakologiska aktiviteten fr cilostazolo med 35 vid samtidig administrering av ketokonazol. Med utgngspunkt FRN dessa dati r den rekommenderade Dosen av cilostazolo 50 mg tv gnger dagligen om Patienten Samtidigt fr ketokonazol Eller likartade Medel (t. ex. itrakonazol). Administrering av cilostazolo med diltiazem (it svag hmmare av CYP3A4) ledde fino en kning av AUC fr cilostazolo med 44, tfljt av en kning p 4 av AUC fr deidro-metaboliten och en kning p 43 av AUC FR 4-trans-idrossi-metaboliten . Basato p AUC kar den totala farmakologiska aktiviteten fr cilostazolo med 19 nr det administreras diltiazem med. Med utgngspunkt FRN dessa dati behvs Ingen dosjustering. Administrering av en engngsdos av 100 mg cilostazolo med 240 ml grapefruktjuice (it hmmare av intestinale del CYP3A4) Hade Ingen mrkbar effekt p farmakokinetiken fr cilostazolo. Med utgngspunkt FRN dessa dati behvs Ingen dosjustering. En kliniskt rilevanti effekt av cilostazolo r fortfarande mjlig vid hgre kvantiteter av grapefruktjuice. Administrering av cilostazolo omeprazol med (it hmmare av CYP2C19) kade AUC fr cilostazolo med 22, tfljt av en kning p 68 av AUC fr deidro-metaboliten och en snkning p 36 av AUC FR 4-trans-idrossi-metaboliten. Basato p AUC kar den totala farmakologiska aktiviteten med 47 vid samtidig administrering av omeprazol. Med utgngspunkt FRN dessa dati r den rekommenderade Dosen av cilostazolo 50 mg tv gnger dagligen nr Patienten Samtidigt fr omeprazol. Cilostazol har Visat in ordine a ka AUC fr lovastatina (knsligt Substrat fr CYP3A4) och dess - hydroxysyra med 70. Frsiktighet Rekommenderas nr cilostazolo administreras Samtidigt Med CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt indice (t. ex. cisaprid, Alofantrina, pimozid, mjldrygederivat). Frsiktighet Rekommenderas cado av samtidig administrering med statiner som metaboliseras av CYP3A4, t. ex. simvastatina, atorvastatina och lovastatina. Effekten av CYP3A4 och CYP2C19-inducerare (t. ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicina och johannesrt) p cilostazols farmakokinetik har inte utvrderats. Den trombocytaggregationshmmande Effekten skulle i teorin kunna frndras och br vervakas NOGA nr cilostazolo administreras Samtidigt med CYP3A4 och CYP2C19-inducerare. I Kliniska prvningar minskade rkning (vilket inducerar CYP1A2) plasmakoncentrationerna av cilostazolo med 18. vriga potentiella interaktioner Frsiktighet MSTE iakttas nr Cilostazol administreras Samtidigt med Ngot Annat Medel som har potentialen att snka blodtrycket Eftersom det finlandesi en fr rischio att det kan Finnås en additiv hypotensiv effekt med en reflextakykardi. finns Graviditet Det Inga dati adekvata FRN anvndningen av cilostazolo i gravida kvinnor. Djurstudier har Visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken fr mnniska r oknd. Pletal anvndas ska inte sotto graviditet (se avsnitt Kontraindikationer). Amning verfringen av cilostazolo fino modersmjlk har rapporterats i djurstudier. R Det oknt om cilostazolo utsndras i brstmjlk. P grund av den potentiella skadliga Effekten p det som nyfdda Barnet Ammas av en behandlad Moder, Rekommenderas inte anvndningen av Pletal sotto amning. Trafik Cilostazol kan ge upphov fino yrsel och patienter br frvarnas om att vara frsiktiga Innan de framfr fordon Eller anvnder maskiner. Biverkningar De vanligaste rapporterade biverkningarna i Kliniska prvningar var huvudvrk (Os 15 vardera). Dessa reaktioner var vanligtvis lindriga fino mttliga och lindrades ibland nr Dosen snktes. Biverkningar som rapporterats i Kliniska prvningar och sotto perioden efter godknnandet fr frsljning ingr i nedanstende tabell. En kning av frekvensen av palpitazioni och perifera dem observerades nr cilostazolo kombinerades med andra krlvidgare som orsakar reflextakykardi, t. ex. kalciumkanalblockerare av dihydropyridintyp. Huvudvrk var den enda biverkningen som ledde fino att behandlingen avbrts hos 3 av patienterna som fick cilostazolo. Andra frekventa orsaker fino avbrott var palpitazioni och diarr (BDA 1,1). Cilostazol kan i sig sjlvt Medfra en kad rischio fr bldning och denna rischio kan frstrkas av samtidig administrering av andra Medel med en sdaN potenziale. Risken fr intraokulr bldning kan vara hgre hos patienter med diabete. En kning av frekvensen av diarr och palpitazioni har cubetti hos patienter som r ver 70 r. verdosering Informazioni om akut verdosering fino mnniska r begrnsad. Tecknen och symtomen kan vntas vara SVR huvudvrk, diarr, takykardi och eventuellt hjrtarytmier. Patienter ska observeras och f behandling stdjande. Magscken ska tmmas genom inducerad krkning Eller magskljning, vid behov. Farmakodynamik Det har visats FRN framstllts dati som i NIO placebokontrollerade studier (DR 1 634 patienter GAVS cilostazolo), att cilostazolo frbttrar anstrngningsfrmgan enligt frndringar i ACD (Absolute claudicatio Distanza Eller massima gngstrcka) och ICD (claudicatio iniziale Distanza Eller smrtfri gngstrcka) vid tester p rullband. Efter 24 veckors Behandling med cilostazolo 100 mg tv gnger dagligen varierade kningarna av genomsnittlig ACD mellan 60,4129,1 metro, Medan genomsnittliga ICD-kningar varierade mellan 47,393,6 metro. En metaanalys baserad p viktade medeldifferenser ver de nio studierna indikerade att fanns det it signifikant absolut samlad frbttring efter baslinjen p 42 m i massimale gngstrcka (ACD) fr cilostazolo 100 mg tv gnger dagligen jmfrt med frbttringen som sgs med placebo. Detta motsvarar en relativ frbttring p 100 jmfrt placebo med. Denna Effekt Verkade vara lgre Os Diabetiker n hos icke-Diabetiker. Djurstudier har har Visat att cilostazolo krlvidgande effekter och detta har demonstraterats i sm studier p mnniska dr vristblodfldet mttes med pletysmografi med s kallad strain gauge. Cilostazol hmmar dessutom cellproliferationen i Glatt Muskulatur hos rtTA och Celler i umano glatt Muskulatur in vitro. SAMT hmmar trombocytfristtningsreaktionen av trombocythrledd tillvxtfaktor och PF-4 i trombocyter humana. Studier p djur och mnniskor (in vivo och ex vivo) har Visat att cilostazolo orsakar reversibel hmning av trombocytaggregation. Hmningen r EFFEKTIV mot ett flertal aggreganter (inklusive skjuvspnning, arachidonsyra, Kollagen, ADP och adrenalina) hos mnniska varar hmningen i UPP fino al 12 timmar, och nr administrering av cilostazolo upphrde skedde en terhmtning av aggregazione nel raggio di 4896 timmar, utan hyperaggregabilitet terkommande. Effekter p cirkulerande plasmalipider har underskts p patienter som tar Pletal. Efter 12 veckor, il placebo jmfrt med, producerade Pletal 100 mg tv gnger dagligen en Reduktion av triglycerider p 0,33 mmol / l (15) och en kning av HDL-Colesterolo p 0,10 mmol / l (10). En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas IV-Studie utfrdes fr att bedma de lngsiktiga effekterna av cilostazolo, Fokus med p mortalitet och skerhet. Totalt har 1 439 med patienter claudicatio intermittens och Ingen behandlats hjrtsvikt med cilostazolo Eller placebo i UPP fino a Tre R. Nr det gller mortalitet var den observerade 36-mnaders di Kaplan-Meier-hndelsefrekvensen fr ddsfall p studielkemedel mediantid p studielkemedel 18 mnader 5,6 (95 KI p 2,8 fino a 8,4) fr cilostazolo och 6,8 (95 KI p 1 , 9 fino a 11,5) con placebo fr. Lngsiktig behandling med cilostazolo gav inte upphov fino ngon oro fr skerheten. Farmakokinetik Efter Flera dosatore av cilostazolo 100 mg tv gnger dagligen fino patienter med perifer krlsjukdom uppns costante nel raggio di Stato 4 dagar. C max fr cilostazolo och dess primra cirkulerande metaboliter kar mindre n proportionellt med dosatore Kande. AUC fr cilostazolo och dess metaboliter kar emellertid ungefr proportionellt med Dosen. Den uppenbara elimineringshalveringstiden fr cilostazolo r 10,5 timmar. Det finns metaboliter tv primra, en deidro-cilostazolo och en 4-trans-idrossi-cilostazolo, av vilka BDA har likartade uppenbara halveringstider. R deidro-metaboliten it 47 gnger s Aktiv trombocytaggregationshmmare som moderfreningen och 4-trans-idrossi-metaboliten r en femtedel s aktiv. Plasmakoncentrationer (uppmtta med AUC) av deidrogenasi och 4-trans-idrossi-metaboliterna R 12 av cilostazolkoncentrationerna. Cilostazol elimineras metabolismo frmst genom och pfljande urinutsndring av metaboliter. De primra isoenzymerna som r involverade i Dess metabolismo r cytokrom P-450 del CYP3A4, i mindre utstrckning CYP2C19, och i NNU mindre utstrckning CYP1A2. Den primra elimineringsvgen r via urinen (74) Medan terstoden utsndras i feci. Nessuno mtbar mngd av ofrndrat cilostazolo utsndras i urinen, och mindre n 2 av Dosen utsndras som deidro-cilostazolo-metaboliten. Cirka 30 av Dosen utsndras i urinen som 4-trans-idrossi-metaboliten. terstoden utsndras som metaboliter, av vilka Ingen verstiger 5 av det som utsndras Totalt. Cilostazol R fino a 9598 proteinbundet, frmst fino albumina. Deidro-metaboliten och 4-trans-idrossi-metaboliten r fino a 97,4 respektive 66 proteinbundna. Det saknas Evidens fr att cilostazolo inducerar hepatiska mikrosomala enzymer. Farmakokinetiken fr Cilostazol och Dess metaboliter pverkades inte signifikant av lder Eller hos kn friska frskspersoner i ldern 5080 r. Os patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion var den fria fraktionen av cilostazolo 27 hgre och BDE C max och AUC var 29 respektive 39 lgre n hos patienter med njurfunktion normale. C max och AUC fr deidro-metaboliten var 41 respektive 47 hos lgre patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion jmfrt med patienter med njurfunktion normale. C max och AUC FR 4-trans-idrossi-cilostazolo var 173 och 209 hos hgre patienter med njurfunktion kraftigt nedsatt. Lkemedlet fr inte administreras fino patienter med ett kreatininclearance 25 ml / min (se avsnitt Kontraindikationer). Det finns dati Inga fr patienter mttligt med fino kraftigt nedsatt leverfunktion och Eftersom cilostazolo i stor utstrckning metaboliseras av leverenzymer, fr lkemedlet inte anvndas fino sdana patienter (se avsnitt Kontraindikationer). Prekliniska uppgifter Cilostazol och Flera av dess metaboliter r fosfodiesteras III-hmmare vilka undertrycker cyklisk AMP-nedbrytning, vilket Leder fino hjt Camp I olika vvnader inklusive blodkrl trombocyter och. I likhet med andra Positiva inotropa och krlvidgande Medel producerade cilostazolo kardiovaskulra lesioner hos Hundar. Sdana lesioner sgs inte hos rttor Eller Apor och betraktas som artspecifika. Underskning av QTc hos Hundar och Apor visade Ingen frlngning efter administrering av cilostazolo Eller Dess metaboliter. Mutagenicitetsstudier var negativa avseende bakteriell genmutation, bakteriell DNA-riparazione, mammaliecellers genmutation och kromosomavvikelser in vivo i benmrg FRN mus. Ho in vitro - tester p ovarieceller FRN Kinesisk criceto producerade cilostazolo en svag uomini signifikant kning av kromosomavvikelsefrekvensen. Inga ovanliga neoplastiska resultat observerades i tvriga karcinogenicitetsstudier p rttor vid orala (i Kosten) doser UPP fino a 500 mg / kg / dag, och hos mss vid dosatore UPP fino a 1 000 mg / kg / dag. Hos doserades rttor som sotto drktigheten minskade fostervikterna. Dessutom noterades en kning av Foster med externa, viskerala och skelettala missbildningar vid HGA dosniver. Vid lgre dosniver observerades hmningar av benbildningen. Exponering sotto sen drktighet ledde fino en kad frekvens av ddfdslar och lgre Vikt hos avkomman. En Kad frekvens av hmmad benbildning i sterno observerades hos kaniner. Cilostazol hmmade oocytmognaden hos mus in vitro, och medfrde en reversibel nedsttning av fertiliteten hos mushonor. Nessuno pverkan av fertiliteten har iakttagits hos rttor Eller icke-mnskliga primater. Relevansen fr mnniskor r oknd. Innehll risultati simili preparat nel raggio di: