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LEUKERAN LEUKERAN - tablet clorambucile, rivestita con film GlaxoSmithKline LLC ATTENZIONE LEUKERAN (clorambucile) può sopprimere gravemente funzione del midollo osseo. Chlorambucil è una sostanza cancerogena per l'uomo. Chlorambucil è probabilmente mutageno e teratogeno negli esseri umani. Chlorambucil produce infertilità umana (vedi avvertenze e precauzioni). DESCRIZIONE LEUKERAN (clorambucile) è stato sintetizzato da Everett et al. È un agente alchilante bifunzionale del tipo mostarda azotata che è stato trovato attivo contro le malattie neoplastiche umane selezionati. Chlorambucil è noto chimicamente come 4-bis (2-chlorethyl) Acido aminobenzenebutanoic e ha la seguente formula di struttura: Chlorambucil idrolizza in acqua ed ha un pKa di 5.8. LEUKERAN (clorambucile) è disponibile in forma di compresse per la somministrazione orale. Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg clorambucile e gli eccipienti di biossido di silicio colloidale, ipromellosa, lattosio (anidro), macrogol / PEG 400, cellulosa microcristallina, ossido di ferro rosso, acido stearico, biossido di titanio e ossido di ferro giallo. CLINICA Chlorambucil farmacologia è rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo singole dosi orali di 0,6 a 1,2 mg / kg, i livelli plasmatici di picco clorambucile (C max) sono raggiungibile in 1 ora e l'eliminazione emivita (t) del farmaco genitore è stimato in 1,5 ore. Chlorambucil subisce rapido metabolismo di senape fenilacetico acido, il principale metabolita, e il clorambucile combinato e l'escrezione urinaria fenilacetico senape acido è estremamente basso di meno che 1 in 24 ore. In uno studio condotto su 12 pazienti trattati con singole dosi orali di 0,2 mg / kg di LEUKERAN, la dose media (12 mg) regolato (SD) al plasma clorambucile C max era 492 di 160 ng / ml, l'AUC era 883 329 ngh / mL, t era di 1,3 0,5 ore, e il t max era 0,83 0,53 ore. Per il principale metabolita, senape fenilacetico, la dose media (12 mg) regolato (SD) plasmatica C max è stata 306 73 ng / ml, l'AUC era 1204 285 ngh / mL, la t è stato di 1,8 0,4 ore, e il t max era 1,9 0,7 ore. Chlorambucil ed i suoi metaboliti si legano ampiamente alle proteine ​​plasmatiche e tissutali. In vitro, clorambucil è 99 legato alle proteine ​​plasmatiche, in particolare l'albumina. livelli del fluido cerebrospinale di clorambucile non sono stati determinati. La prova di teratogenicità umana suggerisce che il farmaco attraversa la placenta. Chlorambucil è ampiamente metabolizzato nel fegato principalmente per senape fenilacetico, che ha attività antineoplastica. Chlorambucil ed il suo principale metabolita spontaneamente degradano in vivo la formazione monoidrossi e diidrossi derivati. Dopo una singola dose di clorambucile radiomarcata (14 C), circa il 15 e 60 della radioattività appare nelle urine dopo 24 ore. Ancora una volta, meno di 1 della radioattività urinaria è in forma di clorambucile o senape fenilacetico. In sintesi, i dati di farmacocinetica suggeriscono che clorambucile orale subisce una rapida liquidazione assorbimento e plasma gastrointestinale e che è quasi completamente metabolizzato, avendo l'escrezione urinaria estremamente basso. INDICAZIONI E USO LEUKERAN (clorambucile) è indicato nel trattamento di linfatica cronica (linfocitica) leucemie, linfomi maligni, tra cui linfosarcoma, gigante linfoma follicolare, e la malattia di Hodgkin. Non è curativo in qualsiasi di questi disturbi, ma può produrre clinicamente utile palliativo. CONTROINDICAZIONI Chlorambucil non deve essere usato in pazienti la cui malattia ha dimostrato una resistenza prima l'agente. I pazienti che hanno dimostrato ipersensibilità al clorambucil non deve essere somministrato il farmaco. Ci possono essere cross-ipersensibilità (rash cutaneo) tra il clorambucile e altri agenti alchilanti. AVVERTENZE A causa delle sue proprietà cancerogene, clorambucile non deve essere somministrato a pazienti con condizioni diverse da leucemia linfatica cronica o linfomi maligni. sono state osservate convulsioni, la sterilità, la leucemia e tumori secondari quando clorambucile è stato impiegato nella terapia di malattie maligne e non maligne. Ci sono molte segnalazioni di leucemia acuta derivante da pazienti con malattie sia maligne e non maligne dopo il trattamento clorambucil. In molti casi, questi pazienti hanno anche ricevuto altri agenti chemioterapici o qualche forma di radioterapia. La quantificazione del rischio di clorambucile-induzione di leucemia o carcinoma in esseri umani non è possibile. La valutazione dei rapporti pubblicati di leucemia sviluppare nei pazienti che hanno ricevuto clorambucile (e di altri agenti alchilanti) suggerisce che il rischio di leukemogenesis aumenta sia con la cronicità di trattamento e di grandi dosi cumulative. Tuttavia, non è stato possibile definire una dose cumulativa di sotto della quale non vi è alcun rischio di induzione di malignità secondaria. I potenziali benefici dalla terapia clorambucile devono essere valutati su base individuale contro il possibile rischio di induzione di un tumore maligno secondario. Il clorambucile ha mostrato di causare chromatid o cromosoma danni negli esseri umani. Sia la sterilità reversibile e permanente sono stati osservati in entrambi i sessi che ricevono clorambucile. Un'alta incidenza della sterilità è stata documentata quando clorambucile viene somministrato ai maschi in età prepuberale e puberale. azoospermia prolungato o permanente è stato osservato anche nei maschi adulti. Mentre la maggior parte dei rapporti di disfunzione gonadica secondaria a clorambucil sono legati ai maschi, l'induzione di amenorrea nelle femmine con agenti alchilanti è ben documentato e clorambucil è in grado di produrre amenorrea. studi autoptici delle ovaie di donne con linfoma maligno trattati con chemioterapia di combinazione tra cui clorambucile hanno mostrato diversi gradi di fibrosi, vasculite, e l'esaurimento dei follicoli primordiali. Sono stati segnalati rari casi di eruzione cutanea progressione di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, o sindrome di Stevens-Johnson. Chlorambucil deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano reazioni cutanee. Gravidanza Gravidanza categoria D. Chlorambucil può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. agenesia renale monolaterale è stata osservata in 2 figli le cui madri ricevuto clorambucile durante il primo trimestre. malformazioni urogenitali, tra cui l'assenza di un rene, sono stati trovati in feti di ratti trattati con clorambucile. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Se questo farmaco è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. PRECAUZIONI Generale Molti pazienti sviluppano una linfopenia lentamente progressiva durante il trattamento. La conta dei linfociti ritorna solitamente rapidamente a livelli normali dopo il completamento della terapia farmacologica. La maggior parte dei pazienti hanno un po 'di neutropenia dopo la terza settimana di trattamento e questo può continuare fino a 10 giorni dopo l'ultima dose. Successivamente, la conta dei neutrofili torna di solito rapidamente alla normalità. neutropenia grave sembra essere correlato al dosaggio e di solito si verifica solo nei pazienti che hanno ricevuto un dosaggio totale di 6,5 mg / kg o più in un ciclo di terapia con dosaggio continuo. Circa un quarto di tutti i pazienti che hanno ricevuto il programma di continuo dosi, e un terzo di quelli trattati con questo dosaggio in 8 settimane o meno possono essere tenuti a sviluppare neutropenia grave. Mentre non è necessario interrompere clorambucile alla prima evidenza di una caduta della conta dei neutrofili, si deve ricordare che la caduta può continuare per 10 giorni dopo l'ultima dose, e che la dose totale avvicina 6,5 ​​mg / kg, c'è il rischio di provocare danni irreversibili midollo osseo. La dose di clorambucile deve essere ridotta se leucociti o piastrine scendono al di sotto dei valori normali e devono essere interrotti per la depressione più grave. Chlorambucil non deve essere somministrato a dosaggi pieni prima di 4 settimane dopo un ciclo completo di radioterapia o chemioterapia a causa della vulnerabilità del midollo osseo per danneggiare in queste condizioni. Se i conteggi pre-terapia leucociti o piastrine sono depressi dal processo della malattia del midollo osseo prima della istituzione della terapia, il trattamento deve essere istituito con un dosaggio ridotto. Persistentemente bassi dei neutrofili e delle piastrine conteggi o linfocitosi periferica suggeriscono l'infiltrazione del midollo osseo. Se confermato dall'esame del midollo osseo, il dosaggio giornaliero di clorambucile non deve superare 0,1 mg / kg. Chlorambucil sembra essere relativamente privo di effetti collaterali gastrointestinali o altre prove di tossicità a parte l'azione depressiva midollo osseo. Negli esseri umani, singole dosi orali di 20 mg o più possono produrre nausea e vomito. I bambini con sindrome nefrosica e pazienti trattati con alte dosi di impulso di clorambucile possono avere un aumentato rischio di convulsioni. Come con qualsiasi farmaco potenzialmente epilettogena, si deve usare cautela quando si somministra clorambucil per i pazienti con una storia di disturbi convulsivi o trauma cranico, o che stanno ricevendo altri farmaci potenzialmente epileptogenic. La somministrazione di vaccini vivi a pazienti immunocompromessi dovrebbe essere evitato. 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